Nachricht

Mar 23, 2023

Chronische Lebererkrankung und Leberkalzium

Wissenschaftliche Berichte Band 12,

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 16725 (2022) Diesen Artikel zitieren

1536 Zugriffe

1 Zitate

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ I (PH I) neigen dazu, ein frühes Nierenversagen zu entwickeln. Die systemische Ablagerung von Calciumoxalat (CaOx)-Kristallen beginnt, wenn die Nierenfunktion abnimmt und das Plasmaoxalat ansteigt. Betroffen sind alle Gewebe, insbesondere aber Knochen, Herz und Augen. Es wurde jedoch nie über eine Leberbeteiligung in Form von CaOx-Ablagerungen oder chronischer Hepatitis/Fibrose berichtet. Wir untersuchten Leberproben von 19 PH I-Patienten (im Alter von 1,5 bis 52 Jahren bei der Probenentnahme), die durch diagnostische Biopsie (1), Autopsie (1) oder Transplantation (17) gewonnen wurden. Mit der Polarisationsmikroskopie wurden bei 3/19 Patienten doppelbrechende CaOx-Kristalle gefunden, die sich in kleinen Arterien, aber nicht in Hepatozyten befanden. Bei einem Patienten wurde eine Zirrhose beobachtet, bei 10/19 Patienten eine Fibrose, bei portoportalen und nodulären Fibrose (n = 1) mit Beschränkung auf das Portalfeld bei 8 und/oder auf zentrale Bereiche bei 5 Patienten. Bei 7 Patienten wurden unspezifische Hepatitis-Merkmale beobachtet. In 10 Fällen waren Faserproliferationen nachweisbar und in einer Probe wurden transformierte Ito-Zellen (Myofibroblasten) gefunden. Eisenablagerungen, aber auch Megakaryozyten als Zeichen einer extramedullären Erythropoese wurden bei 9 bzw. 3 Patienten gefunden. Insgesamt war die Leberbeteiligung bei Patienten mit PH I ausgeprägter, wie bereits beschrieben. Allerdings war die CaOx-Ablagerung in der Leber vernachlässigbar, obwohl die Oxalatkonzentration dort am höchsten sein muss.

Derzeit können drei Arten der primären Hyperoxalurie (PH I–III) durch eine Substratanalyse im Urin genau definiert und anschließend durch Gentests bestätigt werden1,2,3. Sie stellen seltene autosomal-rezessive angeborene Fehler des hepatischen Glyoxylatstoffwechsels dar, die zu einer extrem erhöhten endogenen Oxalatsynthese führen. Da Oxalat bei Säugetieren nicht verstoffwechselt werden kann, wird es hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die hohe Oxalatausscheidung im Urin (typischerweise > 0,8–1 mmol/1,73 m2/24 h, normal < 0,5) führt zu Calciumoxalat (CaOx)-Ablagerungen im Nierenparenchym (Nephrokalzinose/Oxalose) und/oder wiederkehrender Steinbildung ( Urolithiasis), die klinischen Merkmale der primären Hyperoxalurie1,2,3,4,5.

Die primäre Hyperoxalurie vom Typ I (PH I, MIM 259.900; 604.285) wird durch eine mangelhafte oder fehlende Aktivität der leberspezifischen Alanin:Glyoxylat-Aminotransferase (AGT6) verursacht. Es handelt sich um die häufigste und schwerste Form der PH. Bei einer beträchtlichen Untergruppe (etwa 10 %) der Patienten tritt das Nierenversagen im Endstadium (ESKF) früh auf, z. B. im ersten Lebensjahr (infantile Oxalose). Langfristig wird die überwiegende Mehrheit der Erwachsenen zwischen dem dritten und fünften Lebensjahrzehnt an ESKF erkranken7,8. Bei fortgeschrittenem Nierenversagen entwickelt sich die Erkrankung zu einer tödlichen Multisystemerkrankung, die eine Nierenersatztherapie und bislang eine anschließende Leber-Nieren-Transplantation erforderlich macht. Kürzlich wurde jedoch über eine neue Behandlungsmöglichkeit, zumindest für PH I, berichtet. Ein RNA-Interferenzmedikament (Oxlumo™, Alnylam Pharmaceuticals, USA) blockiert als Substratreduktionstherapie ein spezifisches Enzym im Zusammenhang mit der Oxalatproduktion (Glykolatoxidase). Es steht zur wiederholten subkutanen Injektion zur Verfügung und kann die Notwendigkeit einer Lebertransplantation verhindern9. Darüber hinaus reduziert die derzeitige Standardtherapie die Oxalatproduktion bei einer Untergruppe von Patienten und kann dann sogar zu einer Normalisierung der Oxalatausscheidung im Urin führen2. Daher bräuchte auch diese Patientengruppe keine Leber-, sondern gegebenenfalls nur eine Nierentransplantation.

Primäre Hyperoxalurie Typ II (PHII, MIM 260.000, 604.296) tritt als Folge einer mangelhaften (allgegenwärtigen) Glyoxylatreduktase/Hydroxypyruvatreduktase (GRHPR)-Enzymaktivität auf10. Im Allgemeinen weist Typ II einen milderen klinischen Verlauf auf. Jüngste Daten zeigen jedoch, dass bis zu 50 % der PH-II-Patienten an chronischem Nierenversagen (CKD) leiden und 25 % an ESKF11 leiden. PH II macht weniger als 10 % aller PH-Fälle in den PH-Registern aus. Bei ESKF wird eine isolierte Nierentransplantation überwiegend als ausreichend angesehen, es gibt jedoch zunehmende Berichte, dass in problematischen Fällen auch eine Leber-Nieren-Transplantation notwendig ist12,13.

Primäre Hyperoxalurie Typ III (PH III, MIM 613.616, 613.597) ist seit 2010 bekannt, als erstmals ein drittes ursächliches Gen (HOGA1) beschrieben wurde, das für Hydroxy-Oxo-Glutarat-Aldolase Typ 1 kodiert14,15. Patienten mit PH III weisen bereits im frühen Kindesalter häufig wiederkehrende Nierensteine ​​auf, bleiben auch im Erwachsenenalter Steinbildner und können im Gegensatz zu früheren Berichten schließlich eine CKD, aber auch ESKF entwickeln16,17. Bisher wurde jedoch kein Transplantationsverfahren bei PH III beschrieben.

Angesichts einer stark beeinträchtigten Nierenfunktion bei PH, und hier insbesondere bei PH I, steigt die Plasmaoxalatkonzentration (Pox) an und überschreitet bei Werten > 30 µmol/l (normal: < 7,4 µmol/l18) die Übersättigungsschwelle, was unweigerlich dazu führt bei systemischer Ablagerung von Calciumoxalatsalzen (Oxalose). Die verheerenden Auswirkungen der Oxalose verursachen Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen des Herzens, Herzblock, Vaskulopathie, behandlungsresistente Anämie, schwächende Oxalat-Osteopathie und Retinopathie (Abb. 1). Bei unbehandeltem frühzeitigem Tod ist ebenfalls gut dokumentiert1,2. Im fortgeschrittenen Stadium entwickelt sich der primäre Leberdefekt, der sich zuerst im Urogenitaltrakt manifestiert, zu einer verheerenden multisystemischen Erkrankung.

Schwere systemische Oxalose bei Patient 11 (Autopsie). (A) Die Oxalatkristalle in der Haut verursachten eine vaskuläre ischämische Nekrose, die im Verlauf der Krankheit zu einer Superinfektion führte. (B) Die durch CaOx-Ablagerungen verursachte Schädigung des Myokards führte schließlich zu Herzversagen und anschließend zum Tod. (C/D) Doppelbrechende CaOx-Ablagerungen im Knochenmark und in der Niere. CaOx = Calciumoxalat.

Obwohl die Leber die Ursache trägt und ihre Transplantation die einzige heilende Behandlungsoption bei PH I darstellt, gab es interessanterweise keine systematische Untersuchung des Lebergewebes, um eine mögliche andere Lebererkrankung bei PH I als den Enzymdefekt zu dokumentieren. Es ist bekannt, dass sich eine längere Dauer der Hämodialyse (HD) negativ auf das Ergebnis auswirkt und dass eine fortschreitende allgemeine Vaskulopathie bei systemischer Oxalose einer der Hauptfaktoren ist, die zum moribunden Zustand einer fortgeschrittenen Erkrankung beitragen19.

Auch Patienten mit schwerer sekundärer Hyperoxalurie, z. B. Patienten mit Morbus Crohn, aber auch Patienten mit Langzeitdialyse, weisen erhöhte Pockenwerte auf und sind daher gefährdet, systemische Oxalatablagerungen zu entwickeln20. Die Ursache der Hyperoxalurie ist jedoch kein Enzymdefekt in der Leber.

Wir berichten über die erste systematische Analyse von Lebergewebebefunden bei PH I-Patienten, die an ESKF und systemischer Oxalose in allen Altersgruppen von infantiler Oxalose bis hin zu spät einsetzender Erkrankung leiden.

Von 19 Patienten mit PH I im Alter von 1,5–52 Jahren zum Zeitpunkt der Probenentnahme wurden Lebergewebeproben entnommen und der Status einer systemischen Oxalose beschrieben. Der genetische Hintergrund war bei allen Patienten bekannt (Tabelle 1). Klinische Informationen zum Alter beim ersten Symptom, zum Alter bei der Diagnose, zum Alter bei ESKF, zu Art und Zeitpunkt der Dialyse- und Transplantationsverfahren sowie zum aktuellen klinischen Status sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Studie wurde von den lokalen institutionellen Prüfungsausschüssen und den Patienten und/oder Patienten genehmigt. oder ihre Betreuer hatten eine Einverständniserklärung unterzeichnet (IRB-Genehmigungen Köln 06-231; Bonn 113/14, beide Deutschland, Lublin, Polen KE-0254/118/2016 und Teneriffa, Spanien CHUC_2020_79). Klinische Daten wurden in einer sicheren und verschlüsselten Online-Datenbank (www.ph-registry.net) gespeichert. Alle studienbezogenen Methoden wurden in Übereinstimmung mit den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften (Erklärung von Helsinki) durchgeführt.

Das meiste Gewebe (n = 17) war nach einer kombinierten oder sequentiellen Leber-Nieren-Transplantation verfügbar. Jeweils in einem Fall wurde Lebergewebe bei der diagnostischen Biopsie oder bei der Autopsie entnommen, wobei letztere neben der Leber auch Proben anderer Organe lieferte (Abb. 1). Mit Ausnahme der Biopsieprobe hatten wir mehrere großflächige Schnitte von etwa 5 cm Durchmesser aus der explantierten Leber erhalten. Alle verfügbaren Stücke wurden später histologisch untersucht.

Die Gewebeblöcke wurden in Formaldehyd fixiert, dehydriert, in Paraffin eingebettet, für die Routinefärbung in 1–2 µm-Schnitte geschnitten und die folgenden fünf Routinefärbungen wurden angewendet: Hämatoxylin-Eosin (H&E)-Färbung, Van Gieson's, Gomorri, Periodic Acid-Schiff ( PAS) und Eisenfleck.

Darüber hinaus wurden einige Gewebe mit histochemischen Färbungen (Chloracetat-Sterase) und immunhistochemischen Methoden weiter untersucht, z. B. extramedulläre Hämatopoese mit CD61 (Patient 5 und 7), Muskel- und Myofibroblasten mit α-Aktin (Patient 3) und Gallengangsproliferation mit CK7 (Patient 3).

Um nach CaOx-Ablagerungen in der Leber zu suchen, wurde die Hämatoxylin-Eosin-Färbung aller Proben mit einem Polarisationsfilter auf die typischen doppelbrechenden Kristalle untersucht.

Alle klinischen und Follow-up-Daten der Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Es ist zu erwähnen, dass sich die Diagnose bei 13/19 Patienten verzögerte, wobei zwischen dem ersten Symptom und der Diagnose mindestens 1,9 bis maximal 37 Jahre vergingen. Bei Patientin 11 wurde nur eine schwere systemische Oxalose diagnostiziert und sie befand sich in einem katastrophalen Zustand, obwohl ihre Schwester bereits vor Jahren nach einer kombinierten Leber-Nieren-Transplantation (LKTx) an PH I gestorben war. Es wurde kein familiäres Screening durchgeführt und die Diagnose wurde erst gestellt, als sich eine fortgeschrittene systemische Oxalose entwickelt hatte (Abb. 1).

Sieben (zwei Kinder, fünf Erwachsene) der 19 Patienten starben, zwei unmittelbar nach Transplantationseingriffen (Tx), zwei nach Septikämie 1 und 5 Jahre nach der Transplantation, zwei Patienten ohne offensichtlichen transplantationsbedingten Grund in der Langzeitnachbeobachtung und ein Patient (Patient 11) inzwischen auf Erhaltungstherapie mit Huntington-Krankheit, aber wegen schwerer systemischer Oxalose nicht transplantierbar. Kombinierte LKTx als erster Tx-Eingriff wurde bei 7 Patienten durchgeführt und bei einer jungen Patientin (Patientin 7) wurde versucht, aber sie starb beim Tx-Eingriff. Bei 4 Patienten wurde eine sequentielle LKTx durchgeführt. Ein Patient verlor die Nierenfunktion aufgrund wiederkehrender CaOx-Ablagerungen unmittelbar (10 Tage) nach der Nierentransplantation (KTx). Drei Patienten benötigten eine zweite Lebertransplantation, einer davon zweimal (Tabelle 1).

Bei zwei Patienten, die später nach der Transplantation starben (Patient 1 und 14), wurde nur LTx durchgeführt. Bei 4 Patienten wurde die KTx vor der LTx oder LKTx durchgeführt, da die korrekte Diagnose zum Zeitpunkt der ersten Transplantation nicht vorlag. Ein weiterer VB6-empfindlicher Patient (17) hatte als erstes Tx-Verfahren eine isolierte KTx erhalten. Das Transplantat ging aufgrund der Nichteinhaltung der Medikamente verloren. Sechs Jahre später erhielt sie eine sequentielle Leber- und anschließend eine Nierentransplantation.

Die Ergebnisse aller histologischen Untersuchungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Bei drei Patienten konnte mittels Polarisationsmikroskopie eine Calciumoxalatablagerung in der Leber in Form typischer doppelbrechender Kristalle nachgewiesen werden. Die Kristalle befanden sich in kleinen Arterien, jedoch nicht in Hepatozyten (Abb. 2, 3). Da die meisten CaOx-Kristalle nach der H&E-Färbung besser erhalten blieben, überprüften wir alle Lebergewebeschnitte mit polarisiertem Licht auf diese Kristalle. Die Kristallgrößen waren nicht besonders groß, wie in den Abbildungen gezeigt, sondern auch wesentlich kleiner.

Calciumoxalat-Ablagerungen in der Leber als typische doppelbrechende Kristalle, nachgewiesen durch Polarisationsmikroskopie bei zwei Patienten (A) Patient 10, (B) Patient 11. Die Kristalle befanden sich in kleinen Arterien, aber nicht innerhalb von Hepatozyten.

(A) In der Bildmitte sind kleine Ablagerungen sichtbar (Patient 17), bei denen es sich offenbar um fragmentierte kristalloide Strukturen mit blassgrauer Farbe innerhalb eines Pfortaderfeldes handelt (der Teil oben im Bild ist immer noch Zylinderepithel eines Gallengangs, ebenfalls enthalten) ; (HE, 40x). (B) Die kristalloiden Strukturen erscheinen optisch polarisiert doppelbrechend. (Polarisation, HE 40x).

Die fünf Routinefärbungen zeigten unterschiedliche Arten von Fibrose in der Biopsieprobe (Abb. 4). Bei Patient 5 wurde eine winzige portoportale Fibrose zusammen mit einer leukozytären Infiltration der Portalfelder und des angrenzenden Parenchyms im Sinne einer Interface-Hepatitis festgestellt (Abb. 4A). Im Autopsiefall (Patient 11) war die Fibrose weit in Richtung einer zirrhotischen Umgestaltung fortgeschritten (Abb. 4B). Eine Probe zeigte eine portoportale Fibrose zusammen mit einer nodulären Fibrose (Patient 10, Abb. 4C und D), andere Fälle wiesen eine Beschränkung der Fibrose auf das Portalfeld auf (Patienten 1, 2, 4, 6, 8, 9). , 12, 18) und/oder in zentrale Bereiche (Patienten 1, 3, 8, 9 und 13). Die Fibrose in der Probe von Patient 10 war im Vergleich zu den anderen deutlich ausgeprägter. Nicht näher bezeichnete Hepatitis-Merkmale wurden auch in sieben anderen Proben beobachtet, die auf die Portalfelder beschränkt waren (Patienten 2, 3, 5, 7, 8, 9 und 10).

Die Routinefärbungen zeigten unterschiedliche Arten von Fibrose im Biopsiepräparat: (A) Winzige portoportale Fibrose zusammen mit einer lymphozytären Infiltration der Pfortaderfelder und des angrenzenden Parenchyms im Sinne einer Interface-Hepatitis (Patient 5). (B) Im Autopsiefall (Patient 11) war die Fibrose weit in Richtung einer zirrhotischen Umgestaltung fortgeschritten. (C, D) Portoportale Fibrose zusammen mit einer Knotenfibrose (Patient 10).

In neun Fällen (Patienten 2, 3, 5–10 und 18) waren Sinusfaserproliferationen nachweisbar. In einer Probe wurden transformierte Ito-Zellen (Myofibroblasten) durch α-Aktin-Färbung beobachtet (Patient 3).

Darüber hinaus gab es Eisenablagerungen als Anzeichen für eine Hämolyse oder eine Transfusion roter Blutkörperchen. In einem Fall wurden sie in größeren Mengen in den Portalfeldern beobachtet (Patient 5). In 6 anderen Proben befanden sich nur einige Eisenablagerungen im Sinus und im zentralen Bereich (Patienten 1, 6 und 15–17, 19). Zwei weitere Fälle zeigten zusätzlich zu hochgradigen sinusförmigen und zentralen Eisenablagerungen ein winziges Portal (Patienten 7 und 13).

Bei drei Patienten konnten mit der speziellen immunhistologischen Färbung CD61 Megakaryozyten nachgewiesen werden, die das Vorliegen einer extramedullären Hämatopoese bestätigten (Patienten 2, 5 und 7).

Bei Patient 11 verzögerten sich Diagnose und Behandlung so sehr, dass sich eine ausgeprägte systemische Oxalose mit Manifestationen insbesondere in Niere, Haut, Leber, Knochenmark und Myokard entwickelte, wie in Abb. 1 und Tabelle 3 dargestellt. Die Oxalatkristalle in der Haut verursachten eine Gefäßischämie Nekrose, die im Verlauf der Erkrankung superinfiziert wurde. Die durch CaOx-Ablagerungen verursachte Schädigung des Myokards führte schließlich zu Herzversagen und in weiterer Folge zum Tod.

Literaturberichte über systemische Oxalose bei Patienten mit PH geben Hinweise auf CaOx-Ablagerungen und kristallinduzierte Schäden in vielen Organen, wie Nieren, Knochen, Gefäßen, Netzhaut, Myokard und sogar dem Zentralnervensystem1,2,3,21,22, 23. Obwohl der krankheitsverursachende Enzymdefekt von PH I in der Leber lokalisiert ist, gibt es keine systematische Studie, die nach strukturellen Veränderungen in der Leber von Patienten mit PH I sucht. Wir konnten fünf Fallberichte abrufen, bei denen eine CaOx-Ablagerung in der Leber beschrieben wurde finden in den Medien der kleinen, aber auch größeren Arterien sowie im Bindegewebe der Pfortaderbereiche statt, jedoch nicht offenkundig im Leberparenchym24,25,26,27,28. Bei einem Patienten wurde eine mikronoduläre Zirrhose festgestellt, die den Patienten jedoch nicht betraf26. Außerdem wurde bei einem anderen Patienten eine Kristallablagerung in der Gallenblasenwand festgestellt25.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es bei Patienten mit PH I kein einheitliches histologisches Muster von Lebergewebeveränderungen gibt. Alle Proben zeigten unterschiedliche Arten von Leberbeteiligungen und es ist spekulativ, ob die Veränderungen wirklich mit PH I oder anderen in Zusammenhang standen nicht klassifizierte Gründe.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Fallberichten24,25,26,27,28 fanden wir CaOx-Ablagerungen in Leberarteriolen nur bei drei PH I-Patienten. Im Allgemeinen kommt es also zu einer Oxalatablagerung in der Leber, aber wir hätten eine viel stärkere Anreicherung der Oxalatüberproduktion im Organ erwartet. Wir müssen natürlich bedenken, dass die Paraffineinbettung zum Auswaschen von Kristallen führen kann. Allerdings wurde bei der Autopsie anderer Organe, die nach der gleichen Einbettung untersucht wurden, z. B. der Niere, immer noch eine erhebliche Menge an Kristallen gefunden.

Bemerkenswert ist, dass es bei zwei von drei Proben, bei denen sich CaOx-Kristalle abgelagert hatten, zu einer zirrhotischen Umgestaltung kam. Es ist jedoch umstritten, ob zwischen diesen Phänomenen ein kausaler Zusammenhang besteht oder nicht. Möglicherweise handelt es sich bei den Kristallen um ein sekundäres Ereignis, das durch die Fibrose verursacht wird, beispielsweise durch eine Verengung des Blutflusses in Teilen der Leber. Dadurch lagert sich CaOx leichter ab und bildet wachsende Kristalle. Die Kristalle können wiederum den Blutfluss einschränken, das Endothel schädigen und eine Nekrose des umgebenden Parenchyms und anschließende Fibrose verursachen. Beides kann später zu einem Teufelskreis führen.

Aufgrund des Zusammenhangs zwischen CaOx-Kristallablagerung und Leberzirrhose kann es interessant sein, den Zusammenhang zwischen Leberzirrhose und dem Krankheitsverlauf selbst genauer zu betrachten. Bei Patient 11, der eine CaOx-Kristallablagerung in der Leber aufwies, wurde die Diagnose PH I erst nach Auftreten von ESKF und 27,7 Jahre nach Auftreten des ersten Symptoms gestellt. Daher erhielt dieser Patient keine adäquate, krankheitsspezifische Therapie und selbst die HD-Erhaltungstherapie war nicht an die Bedürfnisse von PH I angepasst: aggressive, mehr oder weniger tägliche HD und sogar zusätzliche nächtliche intermittierende Peritonealdialyse29,30,31. Bei diesem Patienten war der Krankheitsverlauf tödlich und die durch Oxalose verursachte Gewebeschädigung im Leitungssystem des Herzens führte schließlich zum Tod (Abb. 1). Der andere Patient mit CaOx-Kristallablagerungen in der Leber (Patient 10) wurde durch eine isolierte Nierentransplantation behandelt, ohne dass vor der Transplantation eine PH I-Diagnose festgestellt wurde. Zuvor war sie längere Zeit dialysiert (108 Monate). Da die PH-Diagnose unbekannt war, war auch das Dialyseschema nicht ausreichend, da nur eine routinemäßige (dreimal wöchentlich) Hämodialyse durchgeführt wurde. Der dritte Patient war einer aggressiven Hämodialyse (6 mal 3 Stunden pro Woche), aber auch über einen längeren Zeitraum (72 Monate vor der Transplantation) unterworfen. Daher kann die CaOx-Ablagerung in der Leber in allen Fällen entweder durch unzureichende Dialysepläne oder durch die lange Dialysedauer erklärt werden. Es ist auch bekannt, dass sich die Dauer der Dialyse vor der Transplantation negativ auf das Ergebnis auswirkt, was natürlich auch zu einer stärkeren Oxalatablagerung führen kann19.

Dennoch hätten wir bei allen untersuchten Patienten mit deutlich mehr Kristallablagerungen in der Leber gerechnet. Da Oxalat in der Leber produziert wird, muss die Oxalatkonzentration im Lebergewebe und später in den Arterien hoch sein, was wie in jedem anderen Körperorgan zu parenchymalen Ablagerungen führen sollte. Tiermodelle zur Hyperoxalurie unter Verwendung von 14C-Oxalat zeigten außerdem, dass die Oxalatkonzentration in Leber und Herz signifikant höher war als im Plasma32. Es ist bekannt, dass PH I in seinem klinischen Erscheinungsbild sehr heterogen ist, selbst innerhalb von Familien und bei gleichem Genotyp8. Insbesondere bei Patienten mit offenkundiger systemischer Oxalose, die zum Tod führt, sind die Leberablagerungen jedoch nur minimal. Dies lässt uns spekulieren, dass Lebergewebe vor der Anlagerung von Kristallen geschützt werden könnte oder dass der Transport von Oxalat aus den Leberzellen umgehend in die Blutgefäße verbessert werden könnte33, wo die Kristalle tatsächlich gefunden wurden. Darüber hinaus kann die höhere Albuminkonzentration in der Leber und die damit verbundene erhöhte Bindung von Kalzium das Risiko der Bildung von Kalziumoxalatkristallen verringern. Auch die Induktion eines zellulären Reaktionsmechanismus, also eine erhöhte Makrophagenabgabe und Zerstörung von Kristallen, könnte eine Rolle bei der verringerten Kristallablagerung spielen. Hier ist eindeutig weitere Forschung erforderlich, um dieses Phänomen besser zu verstehen, was bei der Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten hilfreich sein kann.

Interessanterweise wurde bei jedem Patienten ein fibrotischer Umbau der Leber festgestellt, und bei fast allen Patienten wurde eine Faserproliferation, insbesondere im Sinus und in der Zentralvene, beobachtet. Darüber hinaus war in vielen Proben eine leukozytäre Infiltration der Pfortaderfelder mit überwiegend Lymphozyten erkennbar. Sowohl Faserwucherung als auch entzündliche Infiltrate, insbesondere aber Fibrose, sind Anzeichen einer echten Leberschädigung. Da wir jedoch nur bei drei Patienten hepatische CaOx-Ablagerungen fanden und diese Ablagerungen nicht in den Hepatozyten, sondern nur in den Gefäßwänden lokalisiert waren, ist es fraglich, ob die Grunderkrankung (= Enzymdefekt) die Hauptursache war? Dennoch scheinen die histologischen Veränderungen nicht altersbedingt zu sein und beruhen daher möglicherweise nicht auf anderen sekundären Faktoren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kristallablagerung in der Leber von PH-I-Patienten nur selten vorkommt und auf die Arterien und das Pfortadergewebe beschränkt ist. Dennoch war die als fibrotischer Umbau definierte Leberbeteiligung stärker ausgeprägt als zuvor beschrieben. Dies hing jedoch eindeutig nicht mit der Menge der Kristallablagerung in der Leber zusammen.

Die Patientendaten werden in das genannte Register eingetragen (IRB-Stimmen für dieses Register sind verfügbar). Die histologischen Objektträger sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Cochat, P. & Rumsby, G. Primäre Hyperoxalurie. N. engl. J. Med. 369, 649–658 (2013).

Artikel CAS Google Scholar

Hoppe, B. Ein Update zur primären Hyperoxalurie. Nat. Rev. Nephrol. 8, 467–475 (2012).

Artikel CAS Google Scholar

Lorenzo, V., Torres, A. & Salido, E. Primäre Hyperoxalurie. Offizielle Nephrologie-Veröffentlichung der Spanischen Gesellschaft für Nephrologie 34, 398–412 (2014).

PubMed Google Scholar

Leumann, E. & Hoppe, B. Die primären Hyperoxalurien. Marmelade. Soc. Nephrol. 12, 1986–1993 (2001).

Artikel Google Scholar

Hoppe, B., Beck, BB & Milliner, DS Die primären Hyperoxalurien. Niere Int. 75, 1264–1271 (2009).

Artikel CAS Google Scholar

Danpure, CJ & Jennings, PR Peroxisomaler Alanin:Glyoxylat-Aminotransferase-Mangel bei primärer Hyperoxalurie Typ I. FEBS Lett. 201, 20–24 (1986).

Artikel CAS Google Scholar

Zhao, F. et al. Prädiktoren für das Vorkommen einer terminalen Niereninsuffizienz bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie, die vor dem Nierenversagen auftraten. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. 11, 119–126 (2016).

Artikel CAS Google Scholar

Mandrile, G. et al. Daten aus einer großen europäischen Studie deuten darauf hin, dass das Ergebnis der primären Hyperoxalurie Typ 1 mit dem AGXT-Mutationstyp korreliert. Niere Int. 86, 1197–1204 (2014).

Artikel CAS Google Scholar

Garrelfs, SF et al. Lumasiran, ein RNAi-Therapeutikum für primäre Hyperoxalurie Typ 1. N Engl J Med 384, 1216–1226 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Cramer, SD, Ferree, PM, Lin, K., Milliner, DS & Holmes, RP Das für Hydroxypyruvatreduktase (GRHPR) kodierende Gen ist bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ II mutiert. Hum Mol Genet 8, 2063–2069 (1999).

Artikel CAS Google Scholar

Garrelfs, SF et al. Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ 2 weisen eine erhebliche Morbidität auf und erfordern eine sorgfältige Nachsorge. Niere Int. 96, 1389–1399 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

del Bello, A., Cointault, O., Delas, A. & Kamar, N. Primäre Hyperoxalurie Typ 2 erfolgreich mit kombinierter Leber-Nieren-Transplantation behandelt, nachdem eine isolierte Nierentransplantation fehlgeschlagen war. Bin. J. Transplant 20, 1752–1753 (2020).

Artikel Google Scholar

Dhondup, T., Lorenz, EC, Milliner, DS & Lieske, JC Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation bei primärer Hyperoxalurie Typ 2: Ein Fallbericht. Bin. J. Transplant 18, 253–257 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Belostotsky, R. et al. Mutationen in DHDPSL sind für die primäre Hyperoxalurie Typ III verantwortlich. Bin. J. Hum. Genet. 87, 392–399 (2010).

Artikel CAS Google Scholar

Monico, CG et al. Primäres Hyperoxalurie-Typ-III-Gen HOGA1 (ehemals DHDPSL) als möglicher Risikofaktor für die idiopathische Calciumoxalat-Urolithiasis. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. 6, 2289–2295 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Martin-Higueras, C. et al. Ein Bericht des Registers des European Hyperoxaluria Consortium (OxalEurope) über eine große Kohorte von Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ 3. Kidney Int. 100, 621–635 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Singh, P. et al. Primäre Hyperoxalurie Typ 3 kann auch zu Nierenversagen führen: Ein Fallbericht. Bin. J. Nierendis. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.05.016 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Hoppe, B., Kemper, MJ, Hvizd, MG, Sailer, DE & Langman, CB Gleichzeitige Bestimmung von Oxalat, Citrat und Sulfat im Kinderplasma mittels Ionenchromatographie. Niere Int. 53, 1348–1352 (1998).

Artikel CAS Google Scholar

Jamieson, NV Europäische PHI-Transplantationsstudiengruppe Eine 20-jährige Erfahrung mit kombinierter Leber-/Nierentransplantation bei primärer Hyperoxalurie (PH1): Die Erfahrungen des europäischen PH1-Transplantationsregisters 1984–2004. Bin. J. Nephrol. 25, 282–289 (2005).

Artikel Google Scholar

Hüppelshäuser, R. et al. Enterische Hyperoxalurie, rezidivierende Urolithiasis und systemische Oxalose bei Patienten mit Morbus Crohn. Pädiatr. Nephrol. 27, 1103–1109 (2012).

Artikel Google Scholar

Herrmann, G., Krieg, T., Weber, M., Sidhu, H. & Hoppe, B. Ungewöhnliche schmerzhafte sklerotische Plaques an den Beinen eines Patienten mit später Diagnose einer primären Hyperoxalurie Typ I. Br. J. Dermatol. 151, 1104–1107 (2004).

Artikel CAS Google Scholar

Marangella, M. et al. Knochengehalt an Oxalat bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie oder Oxalose-unabhängigem Nierenversagen. Niere Int. 48, 182–187 (1995).

Artikel CAS Google Scholar

Sriram, K., Kekre, NS & Gopalakrishnan, G. Primäre Hyperoxalurie und systemische Oxalose. Indischer J. Urol. 23, 79–80 (2007).

Artikel CAS Google Scholar

Dimashkieh, H. & Koehler, A. Primäre Hyperoxalurie mit Auswirkungen auf die Leber. Bogen. Pathol. Labor. Med. 126, 1250–1251 (2002).

Artikel Google Scholar

Patra, S., Vij, M., Varghese, JS & Rela, M. Aggressive primäre Hyperoxalurie mit Beteiligung der Leber bei einem Erwachsenen. Leber Int. 32, 1564 (2012).

Artikel Google Scholar

Tanriover, B., Mejia, A., Foster, SV & Mubarak, A. Primäre Hyperoxalurie mit Beteiligung der Leber und der Leberarterie: Bilder einer aggressiven Krankheit. Niere Int. 77, 651 (2010).

Artikel Google Scholar

Kazama-Saegusa, S. et al. Ein Fall einer spät einsetzenden primären Hyperoxalurie Typ I (PH-I) mit schwarzer Leber. Klin. Nephrol. 50, 184–187 (1998).

CAS PubMed Google Scholar

Kogiso, T. et al. Primäre Hyperoxalurie kompliziert mit Leberzirrhose: Ein Fallbericht. Hepatol. Res. 45, 1251–1255 (2015).

Artikel Google Scholar

Hoppe, B. et al. Übersättigung des Plasma-Kalziumoxalats bei Kindern mit primärer Hyperoxalurie und Nierenversagen im Endstadium. Niere Int. 56, 268–274 (1999).

Artikel CAS Google Scholar

Hoppe, B. et al. Oxalatelimination durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz. Pädiatr. Nephrol. 10, 488–492 (1996).

Artikel CAS Google Scholar

Illies, F., Bonzel, K.-E., Wingen, A.-M., Latta, K. & Hoyer, PF Clearance und Entfernung von Oxalat bei Kindern unter intensivierter Dialyse wegen primärer Hyperoxalurie Typ 1. Kidney Int. 70, 1642–1648 (2006).

Artikel CAS Google Scholar

Blumenfrucht, MJ, Cheeks, C. & Wedeen, RP Multiorgan-Kristallablagerung nach intravenöser Oxalat-Infusion bei Ratten. J. Urol. 135, 1274–1279 (1986).

Artikel CAS Google Scholar

Schnedler, N., Burckhardt, G. & Burckhardt, BC Glyoxylat ist ein Substrat des Sulfat-Oxalat-Austauschers sat-1 und erhöht dessen Expression in HepG2-Zellen. J. Hepatol. 54, 513–520 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Referenzen herunterladen

Dieses Projekt wurde zum Teil aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der ERA-NET Cofund-Aktion Nr. 643578 an BBB gefördert (DFG-Stipendium BE 6072/1-1). Außerdem erhielt es Mittel von der Deutschen Forschungsgemeinschaft Stiftung (DFG; Zuschuss im Rahmen des SFB/TRR 57 an BH). CMH wird durch ein Juan de la Cierva-Postdoktorandenstipendium des spanischen Wissenschaftsministeriums finanziert (Referenz FJC2018-036199-I).

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung für Pädiatrische Nephrologie, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland

Pia Recker & Bernd Hoppe

Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal, Wuppertal, Deutschland

Waschbecken Recker

Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland

Bodo Bernhard Beck

Abteilung für pädiatrische Nephrologie, Medizinische Universität Lublin, Lublin, Polen

Przemyslaw Sikora

Abteilung für Pathologie, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland

Heike Göbel

Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin, Asklepios Klinik Hamburg, Hamburg, Deutschland

Markus Josef Kemper

Abteilung für Pathologie, Universitätsklinikum Nuestra Señora de Candelaria, Teneriffa, Spanien

Engel Nazco

Abteilung für medizinische Grundlagenwissenschaften, Zentrum für biomedizinische Forschung bei seltenen Krankheiten (CIBERER), Institut für biomedizinische Technologien (ITB), Universität La Laguna, Teneriffa, Spanien

Cristina Martin-Higueras

Deutsches Hyperoxalurie-Zentrum, c/o Kindernierenzentrum Bonn, Bonn, Deutschland

Cristina Martin-Higueras & Bernd Hoppe

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

PR, PS, AN, MK, CMH: gesammelte klinische Daten aller Patienten. PR, CMH: Daten organisiert und interpretiert und das Manuskript geschrieben. BBB und BH: konzipierten das Papier, überwachten die Datenerhebung, interpretierten die Daten und schrieben das Manuskript. PS, HG, AN: Histologische Untersuchung der Leberprobe und Interpretation. BH, HG, CMH: Erstellung von Zahlen. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Bernd Hoppe.

CMH ist Berater von Dicerna, einer Tochtergesellschaft von NovoNordisk, USA/Dänemark. BBB erhielt Beratungshonorare von Alnylam Pharmaceuticals, USA. BH war Mitarbeiter von Dicerna, einer NovoNordisk-Tochtergesellschaft in den USA/Dänemark. Die anderen Autoren haben nichts zu erklären.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Recker, P., Beck, BB, Sikora, P. et al. Chronische Lebererkrankung und hepatische Calciumoxalatablagerung bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ I. Sci Rep 12, 16725 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-19584-9

Zitat herunterladen

Eingegangen: 25. März 2022

Angenommen: 31. August 2022

Veröffentlicht: 06. Oktober 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19584-9

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein gemeinsam nutzbarer Link verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.